哈利·利弗（Harry Lever）是一位62岁的心脏科医生，他每天开车半小时去克利夫兰诊所上班，路上总要听一听国家公共广播的节目。这天，他正驱车行驶在郊区小路上，即将汇入克利夫兰的早间车流，但他的注意力完全被一段广播节目吸引了，几乎没有留意经过的街道。

节目描述了美国如何从国外大量进口掺假的食品和原料[1磅约合0.4536千克。]，而美国药监局的视察力不从心。那是一份令人痛心的单子：掺了防冻剂成分的牙膏，在污染的水池里饲养并喂食违禁兽药的鱼类，还有用燃烧含铅汽油的卡车尾气烘干的茶叶。节目还说，美国药监局只对进入美国的食品及原料中的1%做了视察。美国药监局的一位前任副局长威廉·哈伯德表示，他们的调查员常会阻拦那些具有腐烂外表或散发腐烂气味的产品，官方对这些产品的描述是“肮脏”。但是哈伯德也表示，因为美国药监局人手短缺，“只有一小部分肮脏的食品”在边境被发现并且被阻拦，其余都成了“漏网之鱼”。

利弗驶入诊所停车场时，广播仍在继续。他的传呼机响了，但他还坐着不动。在这个早晨之前，他从来不知道有这么多商品在如此敷衍的监管下进入自己的国家——苹果汁、大蒜粉、蜂蜜、肉肠衣，还有维生素C。有的宠物因为吃了污染食品而死亡。在利弗看来，这简直堪称邪恶。

他终于走出车子，但广播节目仍在脑海中挥之不去。当天晚上，他就在自家的食品储藏室里做起了研究。他发现了一瓶进口的大蒜粉。接着他注意到那是东正教拉比联盟认证的清洁食品。他首先想到的就是虚假认证。他进入联盟的网站查看。的确，拉比们在认证进口的食品。可是他们又怎么知道哪些是安全的，哪些不是呢？他给联盟打去电话，电话里一名拉比确认了这个认证。他甚至联系了威廉·哈伯德，就是上过广播节目的那个美国药监局前局长。哈伯德证实了节目中的细节，包括熏了含铅尾气的茶叶。

利弗的一个表亲，也是他的一个患者评论道，利弗这个人的性格“简直热情过头”，“他一旦知道了什么不正当的事情，就会怒不可遏”。但是利弗并没有在“肮脏”食品的问题上纠缠太久。他很快就将注意力转到掺假药物上。

在听到公共广播的那段节目后不久，利弗注意到他的几个患者在服用肝素后出现了血小板减少的症状。他开始向同事们提起这个担忧。肝素被污染的消息传出后，一位医生说他“未卜先知”。但在他看来，他只是将线索串联起来。同时，他也越来越担心了。他意识到不能再想当然地认为患者服用的药物会产生应有的疗效了。

利弗的专业是治疗肥厚型心肌病（以下简称HCM），这种病会使心肌组织变厚，因此可能限制血流。HCM会毫无预警地发作，是导致年轻运动员猝死的主要心脏疾病。多年来，利弗建立了美国最大的HCM治疗项目，并参与发现了早期诊断的新方法。在克利夫兰的诊所，他在底楼的一间小办公室里工作，墙上挂满了心怀感激的患者送给他的纪念品。他的办公桌上堆着一沓沓病历，柜子上也贴满了即时贴。大多数日子，他中午就在办公桌上就餐，吃妻子为他准备的沙拉，边吃边看患者的超声心动图。

利弗喜欢把每个患者的情况都看作一条代数方程。一个新的症状就好比在方程中加入一个未知变量，一个“X”。如果其他变量已知，那么求解X就比较简单。利弗给患者开了好几年的品牌药就是已知变量：药效几乎总能满足预期。药物是利弗为患者建立的最佳防御[Richard Knox, “As Imports Increase, a Tense Dependence on China,” NPR, Morning Edition, May 25, 2007.]：他用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂消除患者的心率失常，或者帮助他们降低血压。他的许多患者还需要利尿剂，这些药片能够减少浮肿、防止体液淤积。在听到那段广播之后，利弗注意到，一些患者本来靠他开出的药物稳定了病情，但在换成某些仿制药后症状又重新出现了。这些仿制药似乎成了新的X，它们颠覆了整个方程。

他开始在谷歌上搜索。如果有什么药物可疑，他就搜索这种药的生产商和工厂所在地——这些都是药物的包装或产品标签上没有的信息。他还越来越频繁地联络克利夫兰诊所的高级药剂师，他们会定期从生产商和美国药监局那里收集数据，作为研究医院应该使用哪些药物的一种依据。他总结出哪些药物或者哪些公司是应当避开的。兰伯西就是其中的一家。

一天夜里，他的一个患心脏病的表亲打来电话，说自己觉得很难受。他吃的药里有一种仿制的呋塞米（furosemide），一种帮他排出多余体液的利尿剂。利弗马上问他：“你吃的是哪家生产的？”表亲照药瓶上的标签读道：“兰伯西。”利弗给他换了另一种仿制药，那是以色列制药公司梯瓦的产品，他认为品质较好。一周后，那位表亲排出了约15磅[Bernard J. Gersh et al., “2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy,” Circulation 124 (December 8, 2011): e783-831.]液体。

他的另一个患者，戏剧教授马丁·弗里德曼（Martin Friedman）也在服用利尿剂，但仍难以排出多余的液体。他的脚踝肿起，只有垫着枕头让上身保持竖直才能睡着。利弗很快发现，他服用的利尿剂托拉塞米（torsemide）是克罗地亚公司普利瓦生产的。利弗给他换回了Demadex，那是由罗氏公司生产的品牌药［后来被欧洲公司梅达购买］。弗里德曼也立即排出了多余液体。“是挺怪的。”弗里德曼说，“新药一吃马上就见效了。”

感觉不适的患者和可疑药物的数目不断增长。一个叫凯伦·威默灵（Karen Wilmering）的患者患有梗阻性肥厚型心肌病，血液在流出左心室时受阻。多年来，她一直服用BMS的品牌药普拉固控制胆固醇，但后来换成了一种仿制药普伐他汀钠。利弗给她做检查时发现，她的胆固醇水平高得惊人。

利弗问威默灵她的胆固醇药是哪家公司生产的。威默灵回忆道，当她说出是格伦马克时，利弗“差点从椅子上跳起来，因为格伦马克是印度公司”。利弗给威默灵的药剂师打了电话，坚持要给她换成梯瓦的产品，他相信这个版本更有效。不到一个月之后，威默灵的胆固醇就回落到了正常范围。就连利弗本人也被新的数值震惊了。“他惊得嘴都合不上了。”威默灵说。第二年，格伦马克召回了数千瓶普伐他汀钠，因为有患者投诉这种药物散发出强烈的鱼腥味。格伦马克的一名发言人说，这次召回是“格伦马克的自愿行为，与产品功效无关” 。[2013年，也就是凯伦·威默灵停止服用格伦马克生产的普伐他汀之后的那一年里，格伦马克召回了三个种类、多个批次的药物，其中包括246 528瓶普伐他汀，此前曾有消费者投诉这种药物散发出强烈的鱼腥气味。格伦马克的一位发言人表示公司不能对威默灵的投诉发表评论，因为她的情况从未直接上报给公司：“患者安全是我们最关注的问题，我们对于所有不良反应事件报告或产品品质投诉都会认真处理。”见“Glenmark Recalls Three Drugs from U.S. Market,”Economic Times,May 23, 2013。]

利弗的一些患者也变得和他一样愤怒。54岁的克莉丝汀·琼斯（Christine Jones）曾在百事可乐公司管理一个消费者关系部门，后来因患HCM提前退休。她最初用的是葛兰素史克生产的β受体阻滞剂Coreg，后来换成了仿制版卡维地洛（carvedilol），四个月的用量只要10.87美元，但换药之后，她的健康状况就不断恶化。她回忆说：“呼吸急促和心律不齐的症状增加了许多，我晚上都睡不好觉。这种情况持续了几个月。”她把这些问题归咎于饮食和缺乏睡眠。

利弗却立刻认定这是仿制药的问题。那是一家印度公司吉杜斯·卡迪拉生产的。琼斯说道：“如果不是他的简单推理，我永远不会想到那上面去。”利弗给她换回了葛兰素史克的品牌药，六个月的用量售价428美元。服药之后，她几乎立刻感到了好转。她对吉杜斯·卡迪拉做起了研究，发现有一群愤愤不平的患者在网络论坛上发帖[2013年，病人们在MedsChat.com和ConsumerAffairs两个网站上发表了对于Zydus各种药物的投诉。]。这些投诉使她警惕，她给那家公司“打了好几个电话”，询问他们的仿制药是否同品牌药一样有效，但她始终没有得到她认为明确的答复。吉杜斯·卡迪拉的药物功效如此低下，美国药监局却仍批准了它，这在琼斯看来简直“昧了良心”。

利弗让他们从较差的仿制药换到更好的或者用回品牌药，这些调整可谓改变了患者的生活。此时他已经不仅仅是在诊断病人了，他还在追踪全球经济，努力诊断药物供应的问题。他发现大多数问题药物都是在印度生产的，但也有一些是美国制造的。利弗发现，因为供应链复杂，人们很难知道药物在哪儿生产、由谁生产以及哪一种药效果最佳。

有些药的问题很明显。比如当他的患者改用β受体阻滞剂琥珀酸美托洛尔的某些仿制版时，利弗注意到他们常常感觉胸痛，他们的心率和血压也变得难以控制。这种药的品牌版是阿斯利康生产的Toprol XL，它具有缓释功能，可使有效成分在血液中停留，但这种功能属于药物之外的另一项专利。2006年，当几家仿制药公司开始销售他们各自的Toprol XL仿制版时，他们不得不自行研发技术以控制药物在血液中的释放。

这一年，诺华制药的子公司——瑞士的山德士公司开始营销第一款仿制的Toprol XL[Sarah Turner, “AstraZeneca to Launch Generic of Its Own Heart Drug,” MarketWatch,November 22,2006.]。第二年，美国密苏里州圣路易斯市KV制药的子公司埃塞克斯也开始销售一款仿制版。当时，只有纽约的Par制药公司获得了阿斯利康的授权，可以出售仿制药，它也因此使用了和品牌药同样的缓释技术。利弗确信埃塞克斯和山德士的仿制版都有缺陷。“这就像是闻到了猫腻。”他说。果然，到2008年3月，美国药监局视察了山德士的一家工厂，并发现了“显著偏差”。2008年11月，在收到美国药监局发出的一封严厉警告函之后，山德士悄悄召回了自家的药物。[Tom Lamb, “Sandoz Metoprolol Succinate ER Tablets Recall Has Been Done Rather Quietly,” Drug Injury Watch, December 5, 2008.]

大约在同一个时间，克利夫兰诊所内一名警觉的药剂师给利弗寄来了埃塞克斯的琥珀酸美托洛尔的包装说明书，并在这份9页长的文档里标出了一句话：“未通过美国药典的溶解检测。[克利夫兰诊所的那位药剂师不是唯一一个质疑为何Ethex会获准销售一种不遵守美国药典的药物的人。独立药物检测机构消费者实验室同样对这种药物及其说明书做了调查，并且发布了一份报告，见“Drug Investigation: Toprol XL vs. Generic Metoprolol Succinate Extended-Release (ER) Tablets,” product review, ConsumerLab.com, December31, 2008.]”利弗大为惊讶：既然这种药物不能像美国药典设定的公认标准那样溶解，美国药监局又为什么要批准它呢？他找上那位药剂师，两人在利弗的办公室一起给美国药监局的仿制药办公室打电话。他们想要知道：患者是服用太多了，还是不足？但对方并未给出明确答复。然后在2009年1月28日，埃塞克斯宣布大规模召回60多种产品[Tom Lamb, “January 2009: ETHEX Corp. Issues Voluntary Recall of All Pills Due to Suspected Manufacturing Problems,” Drug Injury Watch, February 2, 2009.]，琥珀酸美托洛尔正是其中之一。之后埃塞克斯更是承认两项重罪指控，并同意支付2700多万美元的罚款。[Federal Bureau of Investigation, “Ethex Corporation, a Subsidiary of KV Pharmaceutical,Pleads Guilty to Two Felonies and Agrees to Pay United States $27,568,921 for Fine,Restitution, and Forfeiture,” news release, March 2, 2010,]

利弗没有正式数据支持他的发现，他也无法到药厂内部查看。但凭着他作为医生的技术和经验，他推断出药物供应链有问题——用他的话说是“病态的”。每当利弗给患者换药，他总是尽量维持原来的剂量。这帮他消除了方程中的另一个变量。

但有时，就算使用相同的剂量，版本的不同也会造成危险，这一点是利弗在治疗凯文·帕内尔（Kevin Parnell）时发现的。帕内尔在31岁那年被诊断患了HCM。之前的医生说这无异于“被判处死刑”，但他还是想到克利夫兰诊所来听听意见。1998年，时年39岁，病情严重的帕内尔找到了利弗。2003年，帕内尔接受心内直视手术，换来了6年的健康。然而随着时间的推移，他开始服用更多药物和更高剂量的利尿剂呋塞米。

到2012年，他的健康每况愈下。当帕内尔和他妻子坐在利弗的办公室，向他描述自己腿部的水肿时，利弗立刻怀疑是低品质的仿制利尿剂造成的。帕内尔嫌麻烦没把药品带在身边，于是他妻子打电话给女儿吩咐她“去看看爸爸药瓶上的标签”。药片是兰伯西生产的。利弗把处方换成了美国公司罗克珊生产的一个版本，剂量维持原样。帕内尔立即换用新药，并马上开始排出液体。但是在换药之后的第三天，他半夜起床时晕倒了，脑袋撞上床边的桌子。醒来时，他看见三名急救人员围绕在他上方。他被紧急送往当地的一间急诊室，后来又被克利夫兰诊所收治。他得了室性心动过速，心脏不可抑制地快速跳动。

利弗推测，这是因为帕内尔改用效力更强的药物后，原本的剂量就太高了。新的利尿剂迅速排空了帕内尔体内的钾离子，使他的心脏开始不规律地跳动。帕内尔终于做了他迫切需要的心脏移植手术。手术之后，利弗“经常来重症监护室看我”，他回忆说，“各个时段他都会来检查我的情况”。他说是利弗救了他一命。利弗则因为帕内尔这个病例特别恼火。他认定是不同效力的药物害了帕内尔，医学这门科学也因此沦落到要靠猜测开药。

利弗会定期给克利夫兰诊所的药剂师留口信，并提醒同事注意有问题的药物，凭此他也重塑了卫生系统使用的药物名单。克利夫兰诊所里那些警觉的药剂师其实运营着一个小型美国药监局：他们从仿制药生产者那里搜集生物等效性数据，调查有效成分的来源，还根据《信息自由法》向美国药监局申请补充数据，甚至会到生产厂家去参观，这一切都是为了确定哪些药物医院应该使用、哪些不应该使用。他们听取了利弗的警告，开始寻找范围更大的数据点。他们细读美国药监局的视察报告和警告函，留意医生报告的个案。渐渐地，他们拟出一份对外保密的药物黑名单，名单上主要是在印度生产的仿制药，都是医院不会继续购买的。

兰道尔·斯塔林（Randall Starling）医生是克利夫兰诊所心脏病与心脏移植医学部的一员。2013年年底，他得知由印度公司雷迪博士实验室生产的仿制版他克莫司就在黑名单上，十分震惊。他克莫司是器官移植患者服用的一种关键药物，因为它能抑制免疫系统，防止器官排异。雷迪博士实验室的版本是当时最便宜的，但它的召回数量之多，使卫生体系的药剂师们很不放心。

在之后的六个月里，斯塔林和下属合作，确保他们的患者都没有服用雷迪博士生产的他克莫司，而且医院的住院部和门诊部药房也不再进这种药。尽管他吩咐过患者只能服用普乐可复（Prograf），也就是他克莫司的品牌版，但他知道患者一旦离开诊所，他们会从外面的药房买到什么就不是他能控制的了。没过多久，他的担忧就变成了现实。

2014年10月，在接受心脏移植手术约18个月后，48岁的患者塞德里克·布朗（Cedric Brown）因为急性器官排异症状住进了心脏科病房。他发誓自己没有漏吃药。在这之前，他接受移植后的康复一直相当顺利。他在手术几天后就能起床走路，不到两周就出院了。为他抑制免疫反应并预防排异的普乐可复每月约需3000美元，需要终生服药。等到再次住院时，他已经增了50磅体重，感觉很难受。一个月后他再度出院，但不出一周又被送回医院的重症监护室。他不知道自己会不会死：“我只有向上帝祈祷。”

一个周一的早晨，斯塔林来给他会诊。他站在布朗的床边问道：“你是不是换过处方？”

布朗把药带来了。“嗯，我在马克药房买了种新药。”他说，新药的大小及颜色都和常用的普乐可复不同。

“天哪！让我看看。”斯塔林说。

布朗说：“没问题，打开那个柜子吧，里面有个包，药就放在包里。”

斯塔林从柜子里找出那个包，里面有一瓶他克莫司，生产商正是雷迪博士实验室。“这种药绝不能再吃了。”斯塔林说。布朗遵命，没有再吃[在一份书面声明中，雷迪博士实验室声称其他克莫司是安全有效的，并且是根据和品牌药相同的美国药监局标准生产出来的。公司表示，自从药物在2010年上市以来，公司已经为美国市场生产了超过5.69亿枚胶囊，只收到了20例无效投诉，且大部分投诉出现在药物上市的前两年内。公司表示：“在上市周期开始时收到无效投诉是正常现象，因为患者群体还没有适应仿制药替代原研药的过程。”]。接着斯塔林又开始叮嘱给布朗治病的其他医生。后来，布朗康复到一定程度，去做了一名兼职司机。他的医疗保险覆盖了品牌药普乐可复80%的费用，剩下的由克利夫兰诊所的一个基金支付。

担忧的不止克利夫兰诊所的医生们。2013年10月，加州洛马林达大学医学中心的一位药剂师通过美国药监局的网上投诉数据库“医学观察”向美国药监局报告，有“多名患者”在服用雷迪博士实验室的他克莫司之后，出现“意外的免疫抑制不足，并在随后导致移植失败”。这份来自洛马林达的报告指出：“这种情况只有雷迪博士版的普乐可复出现过。[根据美国药监局的医学观察数据库，这份来自洛马林达的报告存档时间为2013年10月28日，归在“效力存疑”类别下。]”他克莫司是所谓的“窄治疗指数药物”，需要精确的剂量，剂量的微小变化都可能引起威胁生命的并发症。多年来，为治疗癫痫、高血压、情绪或内分泌失调而开出这类药物的医生们，一直在争论某些仿制药是否真能替代品牌药，美国药监局的生物等效性标准又是否太过宽松了。各种医学社团，包括美国神经病学学会、内分泌学会和美国心脏协会，都反对不经医生批准就换用仿制药的做法。

面对医学界对某些仿制药替代性的担忧，从2010年开始，美国药监局的仿制药办公室就开始请人做一系列关于仿制窄治疗指数药物的研究。2013年，辛辛那提大学的研究者开始了一项生物等效性研究，针对的是山德士和雷迪博士生产的他克莫司。他们检测了这两种药物在健康志愿者体内的最低剂量，并追踪了两组接受过肾脏和肝脏移植的患者。研究结果于2017年发表[Rita R. Alloway, Alexander A. Vinks, Tsuyoshi Fukuda, Tomoyuki Mizuno, Eileen C.King, Yuanshu Zou, Wenlei Jiang, E. Steve Woodle, Simon Tremblay, Jelena Klawitter,Jost Klawitter, and Uwe Christians, “Bioequivalence between Innovator and Generic Tacrolimus in Liver and Kidney Transplant Recipients: A Randomized, Crossover Clinical Trial,” PLOS Medicine, November 14, 2017, doi:10.1371/journal.pmed.1002428.]：这两种药物与品牌药生物等效，并可以替代使用。

但是在克利夫兰诊所，斯塔林和他的团队却没有感到多少安慰。塞德里克·布朗入院几个月后，同样的事情又发生了。医院又住进一个心脏移植患者，也是在服用雷迪博士的药之后出现器官排异反应。之后又来了几个。在研究这些病例之后，斯塔林团队能提出的唯一解释就是仿制药效力不足。在一个容不得半点差错的治疗方案中，雷迪博士的药物成了一个作用不明的变量。斯塔林是医生，他重视控制，习惯于解决问题，但他面临的问题却是无解的。克利夫兰诊所的数据并不能证明他的观点。但和同事利弗一样，他的“怀疑指数”也在不断上升。

“我确定了一个立场，就是要求我的患者只服用品牌药。”斯塔林说，“因为我不希望这里出现任何变数。”他也知道，这对克利夫兰诊所、来就诊的患者和他们的保险公司来说，经济与后勤的负担都会增加，但在这件事上他绝不能让步。他指出器官移植是一次“巨大的投资”——器官本就稀缺，移植一颗心脏，平均成本远超100万美元。“如果给患者服无效的药物，那就是器官移植体系的巨大失败。一个器官可能就此被浪费。”

斯塔林和利弗的患者都如同哨兵。从他们波动的心律中，利弗感觉到有什么不对劲。这是一个他既看不清楚也无法解决的问题，但他怀疑问题出在遥远的生产厂家，也就是那些为患者生产药物的地方。之后的几个月里，当他将自己的发现告诉美国药监局和新闻媒体时，他的直觉被证实了。“不知不觉间，我绊到了一团乱麻。”他说。