“菠萝，我母亲不吸烟，但是最近被诊断为肺癌晚期，测序发现有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变，易瑞沙是最好的药物么？进口的易瑞沙很贵，我们能使用国产药物么？如果对药物产生了抗性怎么办？”

最近收到好几个类似的问题，于是决定写这一篇也许有点枯燥的文章，但我相信这对中国近20万EGFR突变肺癌患者和家属来说是有意义的。本文主要回答下面几个问题：

·EGFR的突变有哪些？

·肺癌检测出EGFR突变后有哪些药物可以选择？

·国产的EGFR药物更便宜，但和进口的效果有差别吗？

·如果出现了药物抗性怎么办？

·什么是EGFR突变

在过去20年开发出的诸多新型靶向治疗药物中，受益最大的癌症类型要算肺癌、白血病和恶性黑色素瘤。肺癌的治疗已经率先进入了“半个性化”治疗的阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物（一线药物指患者使用的第一种药物，现在一般是化疗）。肺癌患者根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”，约85％肺癌患者都是“非小细胞肺癌”。现在非小细胞肺癌患者或多或少都会做基因检测，来看看是否适用新型靶向药，而非小细胞肺癌中最常见且有针对性靶向药物的突变就是EGFR突变。

现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测，是因为临床上已经证实，如果癌症有EGFR突变，使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点我特别想强调：比较抗癌药物的效果，不仅仅要比较患者肿瘤缩小速度和存活时间，生活质量的比较也同样重要。靶向药物和免疫药物的副作用较小，相对化疗来说，在提高患者生活质量上有巨大的优势。

正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺，从它的名字——表皮生长因子受体——就可以猜出，它对表皮生长非常重要，如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下，EGFR的作用都是短期的，且受到严密控制，它在行使完功能，比如促进伤口愈合后，就会被关闭。类似官员级别越高越容易腐败，基因越重要就越容易被癌细胞利用。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于种种原因产生突变，导致它不能被关闭，开始无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生，乃至转移。

什么患者容易有EGFR突变

在肺癌中，EGFR突变率和人种有直接关系，美国的研究发现白人中大概为20％，而亚裔中则是30％。去年的一项最新研究通过对1482个亚洲肺癌患者测序后发现，居然有高达51.4％的亚洲非小细胞肺腺癌患者有EGFR突变！

肺癌中有EGFR突变的主流人群：亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。当然这不是绝对的，只是说存在EGFR突变亚裔比其他族裔的比例高、女性比男性比例高、中青年比老年比例高、不吸烟的比吸烟的比例高、非小细胞腺癌比其他肺癌比例高。吸烟肺癌患者中的EGFR突变比例相对较低。

中国不吸烟的中年妇女肺癌患者中为什么会有这么高的EGFR突变率仍然是科学上的一个谜，目前也没有特别让人信服的解释。有人猜测和中国妇女长期在厨房做饭吸入油烟有关，也有人觉得是人种遗传因素。不管如何，这算是不幸中的万幸，因为更多的中国人能从EGFR新药中获益，我常开玩笑说外国药厂意外地为中国人研究了一个新药。

第一代靶向药物能治疗哪些EGFR突变

EGFR的突变并不完全一样，而是有几十种亚型，但最主要是两种：第一种是L858R，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，第二种是“19号外显子缺失”，也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90％左右，因此如果患者被诊断为EGFR突变肺癌，那多半就是这两种突变之一。大家拿到检测结果的时候，如果看到是EGFR突变，请留意一下是哪一类突变，因为如果不是这两大类突变，下面讲的靶向药物可能无效。但是万一是那10％中少见的突变（比如18号外显子或20号外显子突变），也不要绝望，还是有药物可以使用的。

如果患者确实被诊断为这两种主流EGFR突变，那就是使用第一代的EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。这两个药功能非常像，对两种主要的EGFR突变效果类似，没有哪个更好的问题。易瑞沙在中国用得多，很大原因是因为它在中国首先上市。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也非常相似，主要是皮疹、腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR对表皮生长功能非常重要，因此EGFR药物使用后产生皮疹是预想得到的。这也不一定全是坏事，因为皮疹的出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单、直接的标志。

国产药和进口药有差别吗

和多数抗癌药物一样，进口药比如易瑞沙和特罗凯都非常贵，每个月需要1万元人民币左右。因此中国政府和企业也一直努力开发国产的EGFR靶向药物。2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳（埃克替尼）顶着光环在中国上市，号称第一个中国自己做出来的小分子靶向抗癌药物。

从纯科学角度来看，凯美纳并不算100％原创，它和进口的特罗凯长得非常像（见下图），这其实是找到了外国药厂专利保护的一个漏洞。大药厂的老总眼泪在飞，他们的专利律师肯定被扣奖金了。

进口特罗凯和国产凯美纳，看出差异有多小了吗？

对中国的患者来说，凯美纳的出现是100％的好事，第一，它比进口药便宜不少，同时带动了进口药物的降价；第二，因为它不算完全原创，而是进口药的“近亲”，因此它的疗效和副作用都和进口药非常一致，这避免了很多临床风险。坦白说，如果真是完全不同的药，又没有在国外临床测试的数据，那反而更值得担心。凯美纳在中国顺利完成了3期临床实验，其参照组不是化疗，而是进口易瑞沙，足见其信心。实验结果也确实证明凯美纳和易瑞沙疗效没有区别。所以如果医生推荐，大家可以放心地使用国产EGFR靶向药物凯美纳。

抗癌新药研发是特别困难的事情，只要能合法地让更多患者用上新药，大家应该强烈支持中国本土制药企业。我以前写文章批评中国的乱象比较多，有人说我被美国人洗脑了。唉，其实我有一颗中国心，说起来都是泪。

出现抗药性了怎么办

第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙、特罗凯还是凯美纳，很多患者都会在使用药物1年左右出现抗药性，肿瘤可能开始反弹，这个时候怎么办呢？

每个患者对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的患者是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。

于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（Afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望，主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也比第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，这导致给患者使用药物达不到最佳的剂量和频率。由于剂量比理想状态低，因此对肿瘤的抑制作用有限。这就是我以前文章提到的药物“治疗指数”偏低：一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何，也要看它影响正常细胞的能力，这两个特性差异越大越好，化疗药物一般两者都高，各种垃圾保健品两者都低，因此都不理想。

失败是成功之母，药厂并没有放弃，因为我们在这个过程中意识到，要开发更好的EGFR靶向药物，必须要找到能抑制新的T790M突变且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后，大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在临床实验最终阶段，代表药物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816（药物上市前一般都只有代号，没有名字）。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的肺癌患者有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，患者生活质量进一步提高。由于效果明显，第三代EGFR抑制剂应该会在2015年被FDA批准，用于对易瑞沙等药物产生抗性的患者。另外，由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变（L858R和19号外显子缺失），从长远来看，第三代药物有可能会取代易瑞沙，成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物和先使用一代药物再使用三代药物哪种效果更好。

写在最后

和20年前相比，格列卫、易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症患者的生命，同时由于副作用小、可以口服，极大改变了患者的生活质量。癌症很难治愈，因为它不断进化，不断对靶向药物产生抗药性，科学家都在很努力地理解这种进化，并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症，请不要灰心，如果你对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你！

---（贾咏参与本文写作）